La Human Metabolome Database recoge 37.230 entradas de metabolitos descritos en sangre humana. En 2025, tres laboratorios europeos analizaron exactamente el mismo plasma —una mezcla interna y el material de referencia NIST 1950— en cuatro modos analíticos distintos, con equipos de primer nivel y protocolos rigurosos y bien definidos. ¿Cuántos metabolitos consiguieron dar por buenos los tres a la vez, de forma reproducible? La respuesta está en el título de este blog: doscientos ochenta y ocho.
El trabajo se publicó en Nature Metabolism y lo llamaron Plasma Benchmark. Casi el 88% de los rasgos moleculares detectados no superaron los filtros de señal-ruido ni la comparación contra el blanco. De los 639 que sí los superaron, la revisión y el quality control manual los dejaron en 288 metabolitos únicos: el resto eran versiones repetidas del mismo compuesto —isótopos, aductos y fragmentos generados en la propia fuente de ionización—. Desgraciadamente, la mayor parte de lo que sale del espectrómetro no son moléculas distintas: es la misma molécula contándose varias veces o ruido.
La situación actual es, cuanto menos, curiosa. En abril de 2026, Theodore Alexandrov y Nicola Zamboni firmaron en Nature una perspectiva sobre el rumbo del campo. Su conclusión fue que la metabolómica ya es una herramienta madura, pero que la identificación de metabolitos, su cuantificación y la integración con otros datos siguen teniendo los mismos cuellos de botella de siempre, independientemente de si mides una célula o medio millón de personas. Y eso estando en la era de la IA.
Los grandes biobancos han medido perfiles metabólicos en cientos de miles de participantes y las revistas se llenan de scores metabolómicos que predicen todo. ¿Y para qué? Esa capacidad industrial de medición, pero la necesidad de artesanía preindustrial para interpretar, es el centro del problema. Me gustaría desglosarlo en cuatro partes, porque no son el mismo obstáculo.
1. No sabemos qué es todo lo que hemos medido
En 2024, Martin Giera, Gary Siuzdak y colaboradores minaron METLIN, una de las mayores bibliotecas espectrales del mundo, con 931.000 patrones. Simulando condiciones de fragmentación en la fuente encontraron que más del 70% de los picos que vemos en un experimento típico de LC-MS/MS podrían ser fragmentos, no moléculas intactas. Buena parte de ese «metaboloma oscuro» sería, en el fondo, un artefacto de nuestra instrumentación.
En 2025 les contestaron: ni los métodos ni los datos de aquel análisis estaban disponibles para verificarlo, y los estudios previos sitúan la contribución de la fragmentación en fuente entre el 2% y el 25%, dependiendo del instrumento, del ajuste, de la matriz y del método de extracción. Su reanálisis de un material de referencia del NIST dejó, además, la mayoría de rasgos sin anotar. Es decir: sigue habiendo química desconocida ahí fuera. Hay debate y conflicto de intereses, seguramente.
2. Lo que medimos, ¿habla solo de la enfermedad?
Aquí la respuesta la tengo rápida: no. Como persona que trabaja con alimentación, puedo mostrar y demostrar que hay picos exógenos en nuestro organismo. Sin ir más lejos, los metabolitos identificados en esa medición son mayoritariamente medicamentos.
No soy el único que lo discute. En la cohorte Lifelines, descompusieron la varianza de 1.183 metabolitos plasmáticos en 1.368 personas: el microbioma intestinal explicó el 12,8% de la variación interindividual del metaboloma completo; la dieta, el 9,3%; la genética, apenas el 3,3%; y edad, sexo, IMC y tabaco, un 4,9% en conjunto. Si lo sumamos todo tenemos un... 25,1%.
Si profundizamos un poco más, desglosando metabolito a metabolito, 610 quedaron dominados por la dieta, 85 por el microbioma y 38 por la genética. Si estás determinando un biomarcador candidato y está en el primer grupo —y hay muchas papeletas de que lo esté— probablemente estés determinando qué cenó esa persona en los últimos meses.
Es una limitación intrínseca al método. La parte desconocida del modelo —tres cuartas partes en esta cohorte— no la explica ningún factor que solemos incluir. Y de los que sí, el más potente, el microbioma, es a la vez causa, consecuencia y compañero de viaje de casi cualquier enfermedad metabólica que quieras estudiar. Cuando un metabolito se asocia con la diabetes tipo 2, la pregunta no es si hay confusión residual. La pregunta es cuánta.
3. ¿Una sola extracción representa realmente a una persona?
En la misma cohorte también se midió a 311 participantes dos veces, con cuatro años de diferencia. Se observó que los metabolitos que consiguieron explicar su variación interpersonal eran, en realidad, los mismos que se mantenían estables con el tiempo.
La dieta, el microbioma y el genotipo forman parte del estilo de vida de una persona y tienden a la estabilidad. Es lo que podríamos considerar su huella de vida. Lo que sube y baja con el desayuno, la hora de la extracción o el tiempo que tardó el tubo en llegar al congelador, factores que dificultan crear y explicar el modelo, con toda probabilidad cambiará cuatro años después.
Es lo que conocemos como error de medida aleatorio en la exposición. Como es de esperar, inflará la varianza de lo que mides sin aportar covarianza con el desenlace, por lo que la asociación tenderá al nulo.
4. La dura realidad: cuando todo funciona, la ganancia es modesta
Podéis ver mis artículos, pero no soy el único que se encuentra con esa tesitura. Por ejemplo, Thore Buergel y colaboradores estudiaron 168 marcadores por resonancia magnética nuclear en 117.981 participantes del UK Biobank, con aproximadamente 1,4 millones de personas-año de seguimiento, una red neuronal y 24 enfermedades.
Consiguieron asociar modelos metabolómicos con 23 de las 24 enfermedades y superar al clásico comparador de edad y sexo. Pero, cuando se compararon con un modelo clínico completo, el que tiene un médico en consulta, solo aportaron información en 8 de las 24 enfermedades y de forma relativamente marginal.
¿Otro ejemplo? Datos de 700.217 personas de tres biobancos nacionales. Los scores metabolómicos predicen la aparición de enfermedad mejor que los scores poligénicos en la mayoría de las condiciones, pero aportan mejoras modestas respecto de los scores clínicos existentes. Conclusión: utilidad clínica por determinar.
Lo que sí funciona, para no tirar al niño con el agua
No pretendo decir que la metabolómica no sirve de nada. Las plataformas dirigidas y estandarizadas —pocos metabolitos, bien cuantificados y con material de referencia— replican entre biobancos y entre países, mientras que el descubrimiento sin dirigir sigue siendo un terreno en el que tu laboratorio y el mío podemos discrepar sobre qué hemos visto.
Que un score metabolómico bata a uno poligénico no es poca cosa. Que, además, cambie cuando la persona cambia de vida o de tratamiento es justo lo que un poligénico nunca hará. Pero la ciencia debería tener un objetivo y, en este caso, la metabolómica aún tiene mucho camino que recorrer para llegar realmente a la clínica y facilitar un diagnóstico que ayude al paciente. Y todo esto sin entrar en sus costes, porque ese puede ser otro blog interesante.
Como apunte final, si trabajáis con esto, creo que hay tres decisiones importantes:
- Reportar el nivel de confianza de cada anotación en vez de una lista de nombres.
- Conseguir medidas repetidas en una submuestra, aunque sea pequeña, para poder corregir la atenuación.
- Separar la cohorte de descubrimiento de la de validación, en otra población y, de ser posible, en otro laboratorio. Si tu asociación no sobrevive a eso, lo siento: no era un biomarcador.